我国淋巴瘤发病率呈逐年增高趋势，每年新发病例约10万。淋巴瘤的临床分型复杂，不同亚型预后情况不同，治疗手段也有所差异。但随着人们对疾病的深入认识及新药物和新治疗方案的不断涌现，我国淋巴瘤诊治水平和治愈率得到了显著提高。该系列文章将通过不同亚型淋巴瘤应用创新治疗方案临床诊疗病例的分享，为广大临床医生提供借鉴。 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）属于惰性淋巴瘤，CLL和SLL是同一种疾病的不同表现形式，CLL通常以骨髓和外周血受累为主。CLL/SLL是欧美国家最常见的成人白血病，亚洲包括我国的发病率较低，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%~3%，中位发病年龄65岁，男女比例1.5~2:1。本文将介绍一例应用新型BTK抑制剂治疗老年CLL患者的诊治经过，以期为CLL的临床诊治提供更多思路。
徐卫 教授、主任医师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省血液学会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委兼白血病学组副组长
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病?淋巴瘤》等杂志编委
病例概况
基本情况 患者男性，70岁，2013年3月因“发热、咳嗽伴咳痰”至外院就诊，胸部CT提示左下肺炎、左侧胸腔少量积液、双侧腋窝、纵隔及肺门多发淋巴结肿大；PET/CT提示全身多发肿大淋巴结，行左颈部淋巴结活检示淋巴结淋巴组织增生，高度疑为恶性淋巴瘤。
既往史 高血压、2型糖尿病、糖尿病肾病；室性早搏，未予治疗。
现病史 2013年5月至我院进行初次就诊。
实验室检查 血常规：WBC 9.1×10^9/L，L 53%，Hb、PLT均处于正常范围。流式细胞R1门淋巴细胞占57.6%，CD19+CD23+ 23.7%，CD5+CD19+ 48.8%，CD22（-），CD20 56.3%，CD19 54.2%，CD19+CD200 53.1%，CD19CD148 53.6%，CD19+细胞表达：K 78.7%，L阴性，CD38 44.4%，ZAP-70 35.8%，提示慢性B淋巴细胞增殖性疾病，CLL/SLL可能性大。IGHV无突变。
初步诊断为小淋巴细胞淋巴瘤Ⅳ期A组 、高血压、2型糖尿病、糖尿病肾病、室性早搏。此次就诊，因无治疗指征，予观察等待。
2015年5月患者因左眼泪囊堵塞，行“左侧泪囊摘除术”。
2015年6月患者因“全身淋巴结进行性肿大、听力下降、血小板进行性下降”再次就诊。2015年6月11日起应用利妥昔单抗700 mg（375 mg/m2）qw×4次，2015年8月评估为SD。2015年8月11日起liteFCR（氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗）方案×4周期，三周期后评估为PR。
2017年10月因“声音嘶哑，伴鼻塞、吞咽困难”，患者再次就诊。查体示，双侧扁桃体三度肿大、双侧颈部可触及数枚大小不等的肿大淋巴结，腹软、肝脾肋下未及。
2017年11月17日再次进行实验室检查,血常规WBC 12.40×10^9/L，L 6.44×10^9/L，Hb 138 g/L,，PLT 100×10^9/L。β2微球蛋白4.75 mg/L。FISH提示无17p-，无11q-。
超声心动图提示，患者属肥厚型心肌病，左室流出道血流速度稍快，存在轻度主动脉瓣、二尖瓣关闭不全，升主动脉增宽。心电图检查提示，窦性心律、PR间期延长、室内阻滞、左前分支阻滞、部分导联T波改变T I、aVL、II、III、aVF、V4、V5、V6低平、双向、倒置。
诊断 慢性淋巴细胞白血病Rai II期Binet B期（CLL-IPI 6分，高危）、高血压、肥厚型心肌病、2型糖尿病、糖尿病肾病、室性早搏。
治疗经过
再次评估发现患者出现声音嘶哑、鼻塞、吞咽困难，可视为治疗指征。再治疗方案选择加入在中国进行的单臂、开放标签、多中心Ⅱ期临床研究——BGB-3111-205临床试验，筛选后符合标准成功入组，于2017年11月17日首次用药，泽布替尼160 mg bid。
2018年2月28日至2018年5月3日复查，总体均可评估为PR。
2018年6月9日至2018年6月17日，因“右眼泪道内窥镜下泪道成形+置管术”，停服泽布替尼9天。随后2018年7月26日再次复查提示，右侧肠系膜根部出现较多新发的淋巴结，评估为PD。
遂继续应用泽布替尼进行治疗，2018年10月18日复查，较前相比，总体评估为PR。
随后，患者持续应用泽布替尼进行治疗，2019年4月8日、2019年9月17日复查，总体均可评估为PR。在耐受性方面，患者治疗期间除发生一过性房颤，当日自行恢复，其余未发生其他心律失常，血压、血糖控制良好，上呼吸道感染、带状疱疹，血尿、泪管出血1级，腹泻1级，血小板减少、血红蛋白下降1级，未出现中性粒细胞减少。
病例小结
该病例为一70岁以上老年CLL患者，合并高血压、肥厚型心肌病、室性早搏等心血管系统疾病。近年来，以BTK抑制剂为代表的新药，通过靶向B细胞受体途径（BCR）中的关键激酶BTK，在CLL的治疗中获得了较好疗效。
基于已有研究数据，无论有无17p缺失，新型BTK抑制剂泽布替尼单药对CLL/SLL患者都具有良好的耐受性和活性，且可在CLL/SLL患者中获得深远而持久的反应，进一步的临床研究（BGB-3111-205）正在进行中。
该老年患者经利妥昔单抗、liteFCR方案治疗后出现疾病进展，确定符合入组条件后，加入临床研究（BGB-3111-205）应用新型BTK抑制剂——泽布替尼进行治疗，患者病情迅速得到缓解。
期间因其他手术停药9天，出现疾病进展后，再次用药依然很快得到缓解。且值得一提的是，患者治疗过程中未出现严重心血管事件，其他不良反应轻微。通过该病例的诊治可见，对于存在合并症的老年患者来说，泽布替尼耐受性较好。（病例提供者：江苏省人民医院 王莉医生）
心得体会
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴增殖性疾病，来源于成熟的单克隆B淋巴细胞。其主要发生在中老年人群中，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。近年，CLL的治疗可谓日新月异，不断有新的研究结果出现，NCCN指南也随之不断更新。
而对于存在高危因素的老年CLL患者或伴有不良预后因素患者，靶向治疗已得到国内外权威指南的推荐，但治疗所带来的毒性而导致的停药阻碍了CLL/SLL患者治疗效果的进一步改善。因此，更低的脱靶作用、更好的疗效和安全性，仍是临床治疗中很大的需求。
泽布替尼是由我国百济神州自主研发的一款新型BTK抑制剂，通过创新的结构改造带来了更高的药物暴露量、更精准的BTK选择性和更优的药代动力学。在体外研究中，泽布替尼已经显示了更好的靶点选择性和更好的抑制率，而临床治疗实践方面，其Ⅰ期临床研究中CLL/SLL队列的研究结果于2019年9月发表在Blood杂志。文章显示，中位随访13.7个月，94例CLL/SLL患者（22例初治，72例复发/难治）中仍有94.7%的患者仍在接受研究药物的治疗，总体ORR达96.2%（初治患者ORR为100%，复发/难治患者为94.6%），且del（17p）/TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变患者的ORR高达100%。
上述病例中的老年患者在利妥昔单抗及liteFCR方案治疗失败后，进一步应用泽布替尼单药进行治疗也证实了文章所报道的结果。此外，患者中途因择期手术停药后再次用药，依然很快得到疾病缓解，可能获益于泽布替尼能持久的对BTK靶点的抑制。在安全性方面，该病例中老年患者存在较多心血管系统合并症，但应用泽布替尼过程中，患者未出现严重心血管事件及其他严重不良事件，可见泽布替尼安全性良好。
作为首个获得FDA批准的本土创新药物，泽布替尼用数据和效果不断展现着其“best-in-class”的潜质，期待为更多淋巴瘤患者带来生命的曙光！
泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。
泽布替尼自2012年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括CLL/SLL、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。
2019年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。2020年6月3日，泽布替尼（百悦泽®）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。
